Действие игры происходит в 2280 году в Нью-Вегасе — бывшем Лас-Вегасе, сумевшем благополучно пережить Великую войну и последующие тёмные века. Борьбу за этот оазис среди бесплодных пустынь ведут три группировки: местная мафия, НКР и Легион Цезаря. Главный герой — курьер, не имеющий никакого отношения к Убежищам. При доставке очередной посылки в окрестности Нью-Вегаса он получает пулю в голову. Курьер выживает, но ему приходится начать жизнь с чистого листа.
НКР убьёт сама себя, потому что её пожрёт то же, что и пожрало цивилизацию до них. Они даже не пытаются исправить ошибки прошлого.