В центре сюжета игры находятся приключения выходца из Убежища 101 — Одинокого Путника. Игра начинается с рождения главного героя, после чего можно выбрать ему имя, пол и внешность. Кэтрин, мать новорождённого, умирает во время родов. Затем, когда персонажу исполняется 1 год, игрок выбирает для него основные характеристики. Следующее событие — 10-й день рождения. Путник получает свой Пип-бой 3000 и впервые берёт в руки оружие — пневматическое ружьё. В 16 лет он сдаёт экзамен К.О.З.А., который определит его базовые навыки.
Когда герою исполняется 19 лет, его отец совершает побег из Убежища 101. Амата, разбудив Путника, говорит ему, что пора бежать, так как люди её отца могут убить главного героя, ведь его считают причастным к побегу отца. Главный герой бежит из Убежища вслед за ним. После того, как герой покидает Убежище 101, его основной задачей становятся поиски отца. Проследовав в Ривет-Сити, Путник узнаёт от доктора Ли, что его родители Кэтрин и Джеймс, будучи учёными-энтузиастами, работали над проектом «Чистота», но после рождения ребёнка и смерти Кэтрин отец покинул проект, поселившись со своим отпрыском в Убежище 101. Даже находясь в Убежище, отец пытался найти способы одновременной очистки миллионов кубометров воды. Теперь дальнейшее будущее Вашингтона и всей Столичной Пустоши зависит от Путника.
